Микробиота предотвращает потерю холестерина из организма, регулируя экспрессию генов хозяина у мышей

Aug 01, 2023

Научные отчеты, том 5, Номер статьи: 10512 (2015) Цитировать эту статью

7138 Доступов

44 цитаты

6 Альтметрика

Подробности о метриках

Ранее мы наблюдали, что нокаут C1-Like 1 Нимана-Пика (NPC1L1), транспортера холестерина, необходимого для всасывания холестерина в кишечнике, снижает выделение сухого стула у мышей. Поскольку потребление пищи остается неизменным у мышей с нокаутом NPC1L1 (L1-KO), мы предположили, что дефицит NPC1L1 может изменить микробиом кишечника, уменьшая выделение стула. Таким образом, здесь мы демонстрируем, что типы фекальной микробиоты существенно различаются между мышами L1-KO и их контрольной группой дикого типа. У мышей, свободных от микробов (GF), наблюдается снижение стула. Ингибирование NPC1L1 его ингибитором эзетимибом снижает выделение стула у мышей, свободных от специфических патогенов (SPF), но не у мышей GF. Кроме того, мы показываем, что у мышей GF по сравнению с SPF наблюдается снижение кишечной абсорбции и увеличение фекальной экскреции холестерина, особенно после лечения эзетимибом. Этот отрицательный баланс холестерина у мышей GF связан со снижением уровня холестерина в плазме и печени и, вероятно, вызван снижением экспрессии NPC1L1 и увеличением экспрессии ABCG5 и ABCG8 в тонком кишечнике. Уровни экспрессии других генов в кишечнике и печени во многом отражают состояние истощения холестерина и снижение чувствительности кишечника к желчным кислотам. В целом, наши результаты показывают широкую роль микробиоты в регуляции гомеостаза холестерина в организме и ее реакции на препарат, снижающий уровень холестерина, эзетимиб.

В нашем организме живут триллионы бактерий, особенно в просвете кишечника1. Было продемонстрировано, в основном на стерильных мышах (GF), что микробиота кишечника критически регулирует патогенез распространенных метаболических заболеваний, таких как центральное ожирение, резистентность к инсулину, диабет 2 типа и неалкогольная жировая болезнь печени2,3,4, 5. Исследования ассоциации показывают, что микробиота кишечника также влияет на развитие и прогрессирование атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний6,7. Повышение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности в крови (LDL-C) является независимым фактором риска развития атеросклероза8. Несмотря на ключевую роль баланса холестерина в атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваниях, лишь несколько исследований показали потенциальную роль микробиоты в регуляции гомеостаза холестерина во всем организме, при этом основное внимание уделялось другим темам исследований, таким как диета с высоким содержанием жиров (HFD), индуцированная инсулином. устойчивость9, связь между микробиотой кишечника и метаболизмом холестерина у хомяков10 и метаболизмом желчных кислот11.

В предыдущих исследованиях мы наблюдали, что выделение стула значительно снижается у мышей с нокаутом гена C1-Like 1 (NPC1L1) (L1-KO) по Ниманну-Пику на диете западного типа12, несмотря на то, что мыши L1-KO по сравнению с мышами дикого типа контрольная группа потребляет такое же количество пищи13. Белок NPC1L1 необходим для всасывания холестерина в кишечнике14 и является молекулярной мишенью эзетимиба15,16, ингибитора всасывания холестерина, который широко применяется для снижения уровня холестерина в крови у людей17. NPC1L1 в основном экспрессируется в тонком кишечнике у всех видов14. Хотя человеческий NPC1L1 также экспрессируется в других тканях14,18, экспрессия мышиного NPC1L1, по-видимому, ограничена эпителием тонкой кишки и желчного пузыря19. Поскольку бактерий очень много в просвете кишечника, мы предположили, что дефицит NPC1L1 может каким-то образом изменить микробиом кишечника, уменьшая выделение стула, что может модулировать эффект ингибирования NPC1L1 на метаболизм холестерина. В этом исследовании мы сначала секвенировали гены 16S рРНК в образцах фекалий мышей L1-KO и их контрольной группы как на корме, так и на HFD, и обнаружили, что микробиом кишечника значительно различается между двумя генотипами и между двумя диетами. Затем мы сравнили гомеостаз холестерина как у мышей, свободных от специфических патогенов (SPF), так и у мышей GF, которых кормили западной диетой с эзетимибом или без него. Западная диета была выбрана потому, что ее состав аналогичен составу типичного рациона человека в западных обществах. Мы демонстрируем, что у мышей GF по сравнению с SPF снижается выделение стула и что лечение эзетимибом снижает выделение стула у мышей SPF, но не у мышей GF. По сравнению с мышами SPF, у GF снижена абсорбция холестерина в кишечнике и повышена экскреция холестерина с калом, что связано со снижением экспрессии NPC1L1 и увеличением экспрессии АТФ-связывающих кассетных переносчиков G5 и G8 (ABCG5 и ABCG8). Экспрессия других генов в кишечнике и печени во многом отражает отрицательный баланс холестерина у мышей GF. Вероятно, в результате уровни холестерина в плазме и печени снижаются у мышей GF. Все эти изменения более выражены у мышей GF, получавших эзетимиб, чем у мышей SPF, получавших эзетимиб. В целом, наши результаты показывают, что недостаток микробиоты способствует потере холестерина, по крайней мере, у мышей.